Hepatoceliulinės karcinomos sisteminis gydymas

Doc. Audrius Ivanauskas

Parenkant hepatoceliulinės karcinomos (HCC) gydymo metodą, labai svarbu įvertinti ne tik radiologines HCC ypatybes, bet ir kepenų funkciją bei funkcinę paciento būklę. Šiam tikslui naudojami Barselonos klinikos kepenų vėžio (angl. Barcelona-Clinic Liver Cancer, BCLC) stadijavimo kriterijai. Kuo ankstyvesnė HCC stadija yra nustatoma, tuo radikalesnis gydymas gali būti taikomas.

Modifikuota BCLC HCC stadijavimo ir gydymo parinkimo strategija Modifikuota BCLC HCC stadijavimo ir gydymo parinkimo strategija

 

HCC gydymo taktika, atsižvelgiant į BCLC stadiją (pagal ESMO gaires, 2020 m. birželio 19 d. versija)

BCLC stadija Gydymas Būtini kriterijai Alternatyvūs gydymo metodai
C Invazija į vartų veną Ekstrahepatinis plitimas Child-Pugh A ECOG 0-2 I‑os eilės sisteminis gydymas:Sorafenibas [IA]; Lenvatinibas [IA]; Atezolizumabas su bevacizumabu  [IA] Child-Pugh A SIRT (jei negalimas sisteminis gydymas)
II‑os eilės sisteminis gydymas:Regorafenibas [IA]; Kabozantinibas [IA]; Ramucirumabas (jei padidėjusi AFP koncentracija) [IA] Child-Pugh A Gerai toleruotas sorafenibas (regorafenibas)

Įrodymų lygmenys ir rekomendacijų laipsniai pagal Amerikos infekcinių ligų draugijos (angl. Infectious Diseases Society of America) rekomendacijas

Įrodymų lygmenys Rekomendacijų laipsniai
I Įrodymai bent iš vieno didelės apimties randomizuoto, kontroliuojamo, aukštos metodologinės kokybės klinikinio tyrimo arba randomizuotų klinikinių tyrimų (be heterogeniškumo) metaanalizių A Stiprūs efektyvumo įrodymai su esmine klinikine nauda, stipriai rekomenduojama

Antros eilės sisteminiam gydymui pacientams, sergantiems hepatoceliuline karcinoma HCC ir lengvu kepenų funkcijos sutrikimu (Childo-Pugho A klasė), rekomenduojamas regorafenibas ir kabozantinibas.

Klinikinis regorafenibo veiksmingumas ir saugumo profilis buvo vertinamas tarptautiniame, daugiacentriame, atsitiktinės atrankos, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame III fazės tyrime (RESORCE) pacientams, kuriems nustatyta kepenų ląstelių karcinoma ir kurie anksčiau buvo gydyti sorafenibu. Pacientai galėjo dalyvauti klinikiniame tyrime, jei gydant sorafenibu pasireiškė radiologinis ligos progresavimas ir jei jų kepenų funkcija pagal Childo-Pugho klasę buvo A funkcinės klasės. Regorafenibo vartojimas, kartu taikant geriausią palaikomąją terapiją , palyginti su placebu (kartu taikant geriausią palaikomąją terapiją), statistiškai reikšmingai pagerino bendrąjį pacientų išgyvenamumą; mediana – 10,6 mėnesių, palyginti su 7,8 mėnesio.

KLK – kepenų ląstelių karcinoma; BI – bendras išgyvenamumas; RESORCE – pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma ir anksčiau gydytų sorafenibu, gydymas regorafenibu (III fazės atsitiktinių imčių dvigubai koduotas klinikinis tyrimas); RS – rizikos santykis

RESORCE tyrimo metu gydymas regorafenibu daugiau kaip 2 kartus padidino išgyvenamumo neprogresuojant ligai medianą ir objektyvus poveikio navikui dažnį.

OPND – objektyvus poveikio navikui dažnis; INL – išgyvenamumas neprogresuojant ligai; RESORCE – pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma ir anksčiau gydytų sorafenibu, gydymas regorafenibu; RS – rizikos santykis

Kitas vaistas, skiriamas antrosios eilės gydymui, yra kabozantinibas. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo III fazės tyrime (CELESTIAL) buvo vertinamas kabozantinibo saugumo profilis ir veiksmingumas. Į tyrimą atrinkti pacientai, kuriems gydymas nebuvo paveikus ir kurie anksčiau vartojo sorafenibą vėlyvosios stadijos ligos gydymui. Tiriamieji buvo stratifikuojami atsižvelgiant į ligos etiologiją (HBV; su arba be HCV), HCV (be HBV), kita), geografinį regioną (Azija, kiti regionai) ir ligos išplitimo apimtį už kepenų ribų arba išplitimo nebuvimą ir (arba) išplitimą į stambiąsias kraujagysles (yra / nėra). Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas. Kitos vertinamosios baigtys buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo ir objektyvus atsako dažnis, vertinant pagal tyrėjo taikomus Solidinių auglių atsako įvertinimo kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST). Buvo nustatytas statistiškai reikšmingas bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas vartojant kabozantinibą, palyginti su placebo grupe; mediana – 10,2 mėnesių, palyginti su 8 mėnesiais.

Abu vaistai, tiek regorafenibas, tiek kabozantinibas, yra kompensuojami Lietuvoje antros eilės HCC gydymui pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti sorafenibu, bet liga progresavo. Anksčiau, kai HCC sisteminiam gydymui buvo prieinamas tik sorafenibas, klinikinėje praktikoje greičiausiai ‚,maksimaliai“ ilgai būdavo tęsiamas gydymas juo. Šiuo metu, kai prieinami ir II eilės vaistai, nustačius HCC progresą, tikslinga pereiti prie II eilės HCC gydymo. Jei ligonis gerai toleravo sorafenibą, tikėtina, kad jis gerai toleruos ir gydymą regorafenibu. Kabozantinibo vartojimas galimas pacientams, kurie anksčiau vartojo sorafenibą, neatsižvelgiant į gydymo sorafenibu trukmę ar toleravimą.

II ir III eilės hepatoceliulinės karcinomos gydymui minimas ramucirumabas. Ramucirumabas rekomenduojamas pacientams, kuriems diagnozuota išplitusi arba neoperabili kepenų ląstelių karcinoma, kai alfa fetoproteino (AFP) koncentracija serume yra 400 ng/ml ar didesnė ir pacientas anksčiau buvo gydytas sorafenibu. Klinikiniame tyrime (REACH-2) buvo nustatytas statistiškai reikšmingas bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas, vartojant ramucirumabą, palyginus su placebo grupe: mediana – 8,5 mėnesio, palyginus su 7,3 mėnesiais. (REACH-2) – pirmas teigiamas HCC III fazės klinikinis tyrimas, kuriame pacienati buvo atrinkti pagal AFP (400 ng/ml ar didesnė). Lietuvoje ramucirumabas šiuo metu nekompensuojamas ir nėra centralizuotais perkamas HCC gydymui.

Pagal AASLD (Amerikos kepenų ligų studijų asociacijos) rekomendacijas III eilės HCC gydymui galimi nivolumabas ir pembrolizumabas. ESMO (Europos chemoterapeutų draugijos) rekomendacijose abiejų šių imunoterapijos vaistų šiai dienai nėra.

Literatūra

  • EASL rekomendacijos. https://easl.eu/publication/easl-clinical-practice-guidelines-management-of-hepatocellular-carcinoma/
  • Bruix J, Qin S, Merle P, et al; on behalf of the RESORCE Investigators. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo controlled, phase 3 trial [published online December 5 2016]. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9
  • G.K. Abou‑Alfa, T. Meyer, A.-L. Cheng, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018;379:54-63.
  • Zhu AX, Kang YK, Yen CJ et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296.
  • https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-nivolumab-hcc-previously-treated-sorafenib
  • Study of pembrolizumab (MK-3475) or placebo given with best supportive care in Asian participants with previously treated advanced hepatocellular carcinoma (MK-3475-394/KEYNOTE-394). ClinicalTrials.gov. Updated August 9, 2021. Accessed September 27, 2021